大明國子監劇情以反套路無厘頭的表現手法，講述了十六世紀，大明國作為最強盛的國家，與世界互通有無，一批個性十足、身份迥異、令人“抓狂”的國監生入住國子監，其中丁字十三號宿舍便成了這群世界“問題生”集中管理的聚點，大明的繁盛、中西文化的碰撞融合、讓這熱鬧非凡的集體生活注定與眾不同，一場世界青春文化融合視聽盛宴就此開啟。　　大明萬歷十二年七月，浙江寧波府秀才張原無心向學，一心想要環游世界，但在父母的威逼下，被迫前往南京國子監求學。在國子監分配宿舍時，張原得罪了監丞，被分配到了丁字十三號宿舍，同宿舍的還有來自海南的海小瑞，河北的駱大路，朝鮮的樸玉山，日本的藤原一，以及來自西班牙的年輕傳教士克洛維。來自不同的地區乃至不同的國家的學生們，帶著各自不同的文化和生活習慣，在大明南京國子監這一棟二層小樓里，開始為期四年的生活，歡樂和淚水同時綻放，他們在這里完善了夢想，收獲著成長。