城市在恢復平靜后，大反派重新召集舊部卷土重來，并勾結外星惡勢力朗格試圖稱霸地球，忍者神龜萊昂納多、拉斐爾、多納泰羅和米開朗基羅與女記者艾蓓麗爾·奧尼爾、韋恩·芬威克，及面具義警凱西·瓊斯并肩作戰打擊惡徒。在史萊德逃脫拘留后，他與瘋狂的科學家巴克斯特斯·托克曼及其兩個笨拙的左膀右臂豬面和牛頭聯合，發布了一個控制世界的惡魔計劃。在神龜們與史萊德及其同伙對抗的同時，他們發現自己正面臨著一個更邪惡的力量大反派格朗，神龜們面對的將是宇宙級的強大對手。